美國(guó)Brimrose 應(yīng)用

制藥企業(yè)進(jìn)行驗(yàn)證活動(dòng)時(shí)——可能會(huì)出現(xiàn)測(cè)試結(jié)果與驗(yàn)證目標(biāo)不一致的情況，對(duì)于同一個(gè)不一致，不同的原因處理方式亦不同。對(duì)偏差進(jìn)行分類(lèi)管理，以不同的方法和流程區(qū)分對(duì)待，一方面能達(dá)到降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的目的，另一方面企業(yè)的偏差管理體系會(huì)更加系統(tǒng)、科學(xué)、高效。
根據(jù)各國(guó)GMP相關(guān)法規(guī)和指南的要求，制藥企業(yè)應(yīng)當(dāng)有計(jì)劃地開(kāi)展驗(yàn)證活動(dòng)，以保證整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程受控。而驗(yàn)證過(guò)程中會(huì)不可避免地出現(xiàn)與驗(yàn)證目標(biāo)不一致的情況。對(duì)于這種“不一致”，只有基于一套完善的偏差管理體系來(lái)支撐，才能真正達(dá)到準(zhǔn)確處理與風(fēng)險(xiǎn)控制的效果。

驗(yàn)證過(guò)程中的偏差發(fā)生

偏差系指偏離已批準(zhǔn)的程序（指導(dǎo)文件）或標(biāo)準(zhǔn)的任何情況（引自ICH Q7，原文為：Deviation – Departure from an approved instruction or established standard.）。因此偏差發(fā)生的前提是已經(jīng)預(yù)先定義了規(guī)則，偏差管理的基礎(chǔ)是有效的，足以控制生產(chǎn)過(guò)程和藥品質(zhì)量的程序（指導(dǎo)文件）或標(biāo)準(zhǔn)。
驗(yàn)證活動(dòng)是按照被批準(zhǔn)的驗(yàn)證方案來(lái)實(shí)施的，在這份驗(yàn)證方案中，必須清楚地界定關(guān)鍵系統(tǒng)屬性和參數(shù)，以及相關(guān)的可接受標(biāo)準(zhǔn)。在驗(yàn)證執(zhí)行過(guò)程中，任何與可接受標(biāo)準(zhǔn)的偏離，都屬于偏差的范疇，如未按照方案執(zhí)行，出現(xiàn)了不符合既定可接受標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果等。對(duì)于出現(xiàn)的偏差，必須真實(shí)地記錄在報(bào)告中，并根據(jù)偏差管理的程序作出對(duì)應(yīng)的處理，最終在所有的偏差已被關(guān)閉或者其影響可接受時(shí)給出驗(yàn)證成功的結(jié)論。

驗(yàn)證過(guò)程中的偏差分類(lèi)

我們應(yīng)該注意到，驗(yàn)證本身即是證明預(yù)先提出的程序或標(biāo)準(zhǔn)是否可以被確認(rèn)的一個(gè)過(guò)程，即使導(dǎo)出了與預(yù)期不一致的結(jié)果，也不能說(shuō)明驗(yàn)證對(duì)象（設(shè)施設(shè)備、儀器或系統(tǒng)）會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量等造成影響（無(wú)論影響大小）。驗(yàn)證過(guò)程本身也是一個(gè)不斷完善的過(guò)程，是“提出標(biāo)準(zhǔn)或標(biāo)準(zhǔn)程序——實(shí)施驗(yàn)證或確認(rèn)——得出結(jié)論——重新審視標(biāo)準(zhǔn)——驗(yàn)證對(duì)象修改或預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整——再次驗(yàn)證或確認(rèn)”的一個(gè)螺旋前進(jìn)或上升的過(guò)程。
具體來(lái)說(shuō)，驗(yàn)證是證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)。即驗(yàn)證是在證明方法或者程序是適用的，是通過(guò)先設(shè)立一個(gè)理論上的標(biāo)準(zhǔn)，在經(jīng)由一系列驗(yàn)證活動(dòng)，最終建立或確定標(biāo)準(zhǔn)的過(guò)程。這個(gè)過(guò)程區(qū)別于正常生產(chǎn)的狀態(tài)，正常生產(chǎn)中的標(biāo)準(zhǔn)是確定的或者是已被驗(yàn)證的。而驗(yàn)證過(guò)程中的“標(biāo)準(zhǔn)”是一個(gè)預(yù)設(shè)的標(biāo)準(zhǔn)，是正常生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)的初始值、理論值或經(jīng)驗(yàn)值，經(jīng)過(guò)驗(yàn)證之后，這個(gè)“標(biāo)準(zhǔn)”才被最終確定為正常生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)。
在驗(yàn)證過(guò)程中產(chǎn)生的偏差，一部分是對(duì)已確定標(biāo)準(zhǔn)的偏離，一部分是對(duì)正在建立的標(biāo)準(zhǔn)的偏離。已確定的標(biāo)準(zhǔn)，包括但不限于已批準(zhǔn)的操作規(guī)程、驗(yàn)證所用儀器設(shè)備、對(duì)物料的標(biāo)準(zhǔn)、對(duì)環(huán)境的要求等。正在建立的標(biāo)準(zhǔn)，比如設(shè)備本身未經(jīng)過(guò)確認(rèn)的屬性（已經(jīng)過(guò)確認(rèn)的屬性為已確定的標(biāo)準(zhǔn)）、設(shè)備運(yùn)行的方法與能力、清潔設(shè)備的方法等。對(duì)這兩種不同標(biāo)準(zhǔn)的偏離，將驗(yàn)證過(guò)程中出現(xiàn)的偏差分為了兩類(lèi)：常規(guī)偏差和驗(yàn)證偏差。
換言之，常規(guī)偏差是對(duì)已確定標(biāo)準(zhǔn)的偏離，除了驗(yàn)證過(guò)程中的某些情況，主要發(fā)生在正常生產(chǎn)過(guò)程中，產(chǎn)生于已驗(yàn)證的對(duì)象，如清晰明確的生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等。
盡管任何企業(yè)都無(wú)可避免地在生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生偏差，但這類(lèi)偏差理論上是不應(yīng)該發(fā)生的，制藥企業(yè)應(yīng)通過(guò)完善的組織機(jī)構(gòu)、合理的文件系統(tǒng)和充分的人員培訓(xùn)來(lái)最大限度地預(yù)防偏差的發(fā)生。正如《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》中的要求：“各部門(mén)負(fù)責(zé)人應(yīng)確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生?！倍?yàn)證時(shí)發(fā)生的常規(guī)偏差，GMP附錄《確認(rèn)與驗(yàn)證》中亦有明確的要求：“企業(yè)應(yīng)當(dāng)在報(bào)告中對(duì)確認(rèn)與驗(yàn)證過(guò)程中出現(xiàn)的偏差進(jìn)行評(píng)估，必要時(shí)進(jìn)行徹底調(diào)查，并采取相應(yīng)的糾正措施和預(yù)防措施”。
對(duì)于驗(yàn)證偏差，是對(duì)不確定標(biāo)準(zhǔn)的偏離或不符合。比如設(shè)備在進(jìn)行安裝確認(rèn)（IQ）時(shí)，PID圖紙與實(shí)際情況有差異，此時(shí)的圖紙是設(shè)計(jì)的“標(biāo)準(zhǔn)”，不是經(jīng)過(guò)確定的最終標(biāo)準(zhǔn)，因此這種差異是對(duì)不確定標(biāo)準(zhǔn)的差異。又如潔凈區(qū)的更衣程序，驗(yàn)證過(guò)程中發(fā)現(xiàn)當(dāng)前的程序不滿(mǎn)足微生物限度的要求，由于此時(shí)的程序是不確定的，因此造成的不符合要求的結(jié)果也屬于對(duì)不確定標(biāo)準(zhǔn)的偏離（這種不確定標(biāo)準(zhǔn)是雙向的，即驗(yàn)證對(duì)象的不確定和接受標(biāo)準(zhǔn)的不確定）。GMP附錄《確認(rèn)與驗(yàn)證》中這樣描述這類(lèi)偏差：“當(dāng)驗(yàn)證結(jié)果不符合預(yù)先設(shè)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行記錄并分析原因。企業(yè)如對(duì)原先設(shè)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整，需進(jìn)行科學(xué)評(píng)估，得出最終的驗(yàn)證結(jié)論?！痹摋l款不僅給出了驗(yàn)證偏差的范圍，也給出了應(yīng)采取的行動(dòng)。
對(duì)比GMP中這兩類(lèi)偏差的描述，可見(jiàn)對(duì)于常規(guī)偏差和驗(yàn)證偏差的管理要求不同，其處理方式也是不同的。

驗(yàn)證偏差與常規(guī)偏差的區(qū)別

發(fā)生的原因不同

驗(yàn)證偏差是由于驗(yàn)證對(duì)象本身的不確定因素造成的，因?yàn)轵?yàn)證對(duì)象未經(jīng)過(guò)確認(rèn)或驗(yàn)證，不可避免地會(huì)出現(xiàn)不符合既定的驗(yàn)證目標(biāo)值的情況。比如貼標(biāo)機(jī)運(yùn)行能力的驗(yàn)證，在URS中，貼標(biāo)機(jī)的運(yùn)行能力需求為不低于250?瓶/min，設(shè)備廠家提供的設(shè)備說(shuō)明為300?瓶/min，于是方案中的可接受標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)為300?瓶/min，而驗(yàn)證時(shí)只能達(dá)到280?瓶/min，這種偏離的原因顯然是方案中的標(biāo)準(zhǔn)是廠商設(shè)定的、共性的、理想狀態(tài)下的目標(biāo)值，而驗(yàn)證的結(jié)果才能真實(shí)地反應(yīng)出這臺(tái)設(shè)備的實(shí)際能力。
常規(guī)偏差發(fā)生的原因很多，更加復(fù)雜，并且往往需要調(diào)查才能找出根本原因。驗(yàn)證過(guò)程中發(fā)生的常規(guī)偏差，可能是用于驗(yàn)證的方案不適用，比如使用了錯(cuò)誤版本的方案；可能是測(cè)試所用的儀器不符合條件，比如超出了校準(zhǔn)有效期或者在有效期內(nèi)但是出現(xiàn)了超出計(jì)量范圍的異常值；可能是物料不滿(mǎn)足要求，比如使用了錯(cuò)誤批號(hào)的物料或者未被放行的物料；可能是人員操作不規(guī)范，比如未按照要求取樣造成樣品受到污染等。這些引發(fā)偏差的原因或簡(jiǎn)單或復(fù)雜，或單一或多重，歸根結(jié)底都是可以規(guī)避的，都是“可以不發(fā)生”的。

處理方式不同

驗(yàn)證偏差需要記錄和解釋?zhuān)匾獣r(shí)采取措施達(dá)到一致，如通過(guò)科學(xué)評(píng)估對(duì)原先設(shè)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整，或者通過(guò)調(diào)整驗(yàn)證對(duì)象使兩者一致。比如在“發(fā)生的原因不同”一節(jié)中貼標(biāo)機(jī)運(yùn)行能力驗(yàn)證的例子，發(fā)現(xiàn)運(yùn)行能力達(dá)不到目標(biāo)值，先記錄偏差，再分析原因是設(shè)備本身的屬性達(dá)不到驗(yàn)證目標(biāo)，需要采取的行動(dòng)是首先評(píng)估280?瓶/min是可以滿(mǎn)足車(chē)間對(duì)生產(chǎn)能力要求的，因此將驗(yàn)證方案中的300?瓶/min的標(biāo)準(zhǔn)重新定義為280?瓶/min。此時(shí)的280?瓶/min是經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)設(shè)備投入生產(chǎn)后再出現(xiàn)達(dá)不到生產(chǎn)能力的情況時(shí)，該偏差便屬于常規(guī)偏差，是偏離了已確定標(biāo)準(zhǔn)的偏差，處理方式需按照常規(guī)偏差的管理程序進(jìn)行。
常規(guī)偏差首先要對(duì)其影響性做出初步判斷，根據(jù)其對(duì)質(zhì)量的影響進(jìn)行分類(lèi)，如歸為關(guān)鍵偏差、中等偏差或是微小偏差。對(duì)于微小偏差，比如在使用之前發(fā)現(xiàn)倉(cāng)庫(kù)發(fā)送了錯(cuò)誤的物料，僅需要記錄和解釋?zhuān)⑶壹皶r(shí)更換物料修正錯(cuò)誤。對(duì)于中等偏差和關(guān)鍵偏差，應(yīng)調(diào)查其發(fā)生的根本原因，再評(píng)估偏差造成的影響，并建立糾正和預(yù)防措施（CAPA），批準(zhǔn)后完成糾正行動(dòng)，最后完成偏差報(bào)告。

對(duì)于常規(guī)偏差的處理，需要一套完整的偏差管理體系來(lái)支撐，對(duì)不同分類(lèi)的偏差采取對(duì)應(yīng)的處理流程。例如，水系統(tǒng)進(jìn)行性能確認(rèn)（PQ）第一階段時(shí)發(fā)現(xiàn)某用水點(diǎn)微生物超標(biāo)，由于第一階段的水尚未用于生產(chǎn)，因此不需要執(zhí)行生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的緊急措施；由于微生物超標(biāo)會(huì)影響未來(lái)產(chǎn)品質(zhì)量，因此該偏差歸類(lèi)為關(guān)鍵偏差；此時(shí)需成立偏差調(diào)查小組進(jìn)行根本原因的調(diào)查，并且評(píng)估偏差的影響，調(diào)查原因和評(píng)估影響可采用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的方法，利用風(fēng)險(xiǎn)分析工具（如魚(yú)骨圖、失效模式影響分析（FMEA）等）得出結(jié)論。基于結(jié)論，需采取糾正措施來(lái)消除偏差的影響，并采取預(yù)防措施來(lái)避免相同的偏差再次發(fā)生以及執(zhí)行后續(xù)的跟蹤程序等。

發(fā)生的概率不同

對(duì)于任何全新的驗(yàn)證對(duì)象，驗(yàn)證偏差為獨(dú)立事件，只會(huì)單次出現(xiàn)，因此驗(yàn)證偏差的處理不需要預(yù)防措施。
常規(guī)偏差是基于某些原因發(fā)生了不該出現(xiàn)的偏離，有可能會(huì)再次出現(xiàn)，需在影響評(píng)估時(shí)分析其發(fā)生的可能性，并需要通過(guò)預(yù)防措施來(lái)降低其發(fā)生的可能性，從而降低風(fēng)險(xiǎn)，達(dá)到風(fēng)險(xiǎn)控制的目的。
關(guān)于驗(yàn)證過(guò)程中出現(xiàn)的驗(yàn)證偏差和常規(guī)偏差，下面將會(huì)用兩個(gè)實(shí)例來(lái)進(jìn)行具體分析。

偏差實(shí)例分析

實(shí)例一

某設(shè)備用戶(hù)需求（URS）中要求其溫度精度不大于0.5?℃，根據(jù)廠家文件描述，該設(shè)備可控制精度為0.1?℃，因此驗(yàn)證方案中要求其溫度精度不大于0.1?℃，驗(yàn)證時(shí)發(fā)現(xiàn)該設(shè)備只能達(dá)到0.2?℃的精度。
首先記錄偏差，并分析發(fā)生偏差的原因。
如果出現(xiàn)偏差的原因是這臺(tái)設(shè)備本身達(dá)不到驗(yàn)證目標(biāo)，該偏差即屬于驗(yàn)證偏差，應(yīng)按照驗(yàn)證偏差的處理方式去處理。此時(shí)應(yīng)采取糾正措施，或者升級(jí)驗(yàn)證方案，或者改變?cè)O(shè)備硬件，最終需使兩者一致，進(jìn)而關(guān)閉偏差，完成整個(gè)驗(yàn)證過(guò)程。
如果出現(xiàn)偏差的原因是溫度探頭損壞，而又因?yàn)槌鲂?zhǔn)時(shí)間所以沒(méi)有被發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致驗(yàn)證結(jié)果不準(zhǔn)確，即設(shè)備實(shí)際是可滿(mǎn)足方案中的精度要求，但測(cè)試結(jié)果不滿(mǎn)足要求，該偏差即屬于常規(guī)偏差。此時(shí)需對(duì)偏差進(jìn)行分類(lèi)，再執(zhí)行對(duì)應(yīng)的流程。糾正措施是維修并立刻重新校準(zhǔn)溫度探頭，并且重新驗(yàn)證；預(yù)防措施是對(duì)計(jì)量管理部門(mén)提出提前校準(zhǔn)的控制要求，包括升級(jí)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）、使用軟件定期提醒等。

實(shí)例二

進(jìn)行烘箱或滅菌柜的滿(mǎn)載熱分布時(shí)，出現(xiàn)溫度分布不均勻的情況。
首先記錄偏差，查找原因。如發(fā)現(xiàn)是由于布點(diǎn)時(shí)人員操作不規(guī)范，探頭直接接觸到了腔體金屬部分，導(dǎo)致導(dǎo)熱異常，屬于常規(guī)偏差，處理方式首先進(jìn)行影響評(píng)估，再現(xiàn)場(chǎng)糾正，重新擺放抬頭，使之只能接觸裝載物而不接觸金屬腔體，最后提出預(yù)防措施，例如對(duì)探頭擺放進(jìn)行更為標(biāo)準(zhǔn)化的培訓(xùn)等等。
如果造成偏差的原因是滿(mǎn)載時(shí)放置的物料太多或者擺放方式不合理，即是由于裝載量或裝載方式的不確定引起的，屬于驗(yàn)證偏差。糾正措施為更改驗(yàn)證方案，使用新的裝載量或裝載方式重新進(jìn)行熱分布驗(yàn)證。重新驗(yàn)證時(shí)或許依然不能達(dá)到要求，就需要多次調(diào)整多次驗(yàn)證最終確定其裝載量與裝載方式使其溫度分布均勻，才能完成此次驗(yàn)證。
經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的裝載量和裝載方式是已確定的標(biāo)準(zhǔn)，如果設(shè)備使用一年后進(jìn)行再驗(yàn)證時(shí)發(fā)現(xiàn)滿(mǎn)載熱分布不均勻，此時(shí)的偏差為常規(guī)偏差，需按照常規(guī)偏差的處理方式進(jìn)行調(diào)查、風(fēng)險(xiǎn)分析、糾正預(yù)防措施等。

實(shí)例對(duì)比結(jié)論

常規(guī)偏差產(chǎn)生于一個(gè)已經(jīng)合規(guī)的系統(tǒng)或設(shè)備，理論上這類(lèi)偏差是不應(yīng)該發(fā)生的，應(yīng)評(píng)估偏差對(duì)人員安全、產(chǎn)品、環(huán)境、質(zhì)量體系等的影響，并基于這些影響進(jìn)行糾正措施（CA）和預(yù)防措施（PA），即需要現(xiàn)場(chǎng)第一時(shí)間的糾正和長(zhǎng)遠(yuǎn)的預(yù)防。其目的在于減少同類(lèi)偏差發(fā)生的概率，降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。
驗(yàn)證偏差產(chǎn)生于一個(gè)未經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的系統(tǒng)或設(shè)備，這類(lèi)偏差的處理通常只是陳述事實(shí)，并且進(jìn)行糾正，不需要預(yù)防。其目的是如何從偏差狀態(tài)中恢復(fù)，以繼續(xù)驗(yàn)證的實(shí)施。如果對(duì)于驗(yàn)證偏差，仍然規(guī)定需要實(shí)施預(yù)防措施，則會(huì)占用大量資源，甚至得出不可能完成的行動(dòng)項(xiàng)。
比如在上文中的“實(shí)例二”，裝載方式問(wèn)題，基于該設(shè)備是首次引進(jìn)的新設(shè)備，URS只對(duì)腔體體積做了要求，且設(shè)備滿(mǎn)足這一體積要求。如果在下次類(lèi)似設(shè)備驗(yàn)證中保證裝載方式不發(fā)生產(chǎn)生偏差，則需要的預(yù)防措施為：在下次采購(gòu)前，必須列出該腔體一次使用時(shí)所有需要裝載的產(chǎn)品或工器具數(shù)量、大小、形狀，且將上述物品全部在設(shè)備制造前就送至設(shè)備廠家，由廠家在設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）時(shí)就擬定具體的裝載方式，且對(duì)設(shè)備進(jìn)行非標(biāo)制造。很明顯，上述預(yù)防措施幾乎是不現(xiàn)實(shí)，定制化非標(biāo)設(shè)備的價(jià)格也不是標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備所能比擬的，因此雖然理論上行得通，但需要花費(fèi)大量時(shí)間、人力和費(fèi)用，并不合適，也沒(méi)有效率。

總結(jié)

驗(yàn)證過(guò)程中產(chǎn)生的偏差，一部分屬于驗(yàn)證偏差，一部分屬于常規(guī)偏差。制藥企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立完善的偏差管理體系，以區(qū)別處理這兩類(lèi)偏差，既能最科學(xué)、經(jīng)濟(jì)地達(dá)到驗(yàn)證目的，又能降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)將風(fēng)險(xiǎn)控制在可接受的程度的目標(biāo)。

【參考文獻(xiàn)】
[1] ICH Q7，Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients，2000.11.
[2] EU Legislation–EudraLex，Volume 4-Guidelines for good manufacturing practices for medicinal products for human and veterinary use，2015.03.
[3] EU Legislation–EudraLex，Volume 4-Guidelines for good manufacturing practices for medicinal products for human and veterinary use，Annex 15 Qualification and Validation，2015.10.
[3] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂），2011.03.
[4] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂），附錄，確認(rèn)與驗(yàn)證，2015.12.
[5] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心，藥品GMP指南，質(zhì)量管理體系，2011.08.
[6] 識(shí)林網(wǎng)站，IPEM講義，變更和偏差管理以及CAPA，2018.08，http://lib.shilinx.com.