采用AOTF 近紅外自由空間（Free? Space? TM）技術(shù)鑒定包膜片劑

摘 要 本文采用 Brimrose 公司 AOTF 近紅外自由空間（Free Space TM）光譜儀，可以鑒定 片劑和膠囊，也可對活性數(shù)量進行定量，甚至可以直接通過 PVC 對片劑和膠囊進行鑒定和定 量，以 PVC 為背景有助于糾正由不同批次樣品產(chǎn)生的誤差，獲取的結(jié)果相當(dāng)精確，表明采用 AOTF 近紅外光譜儀進行實時在線質(zhì)量控制是可行的，試驗中無需破壞樣品，測定過程非接 觸、無光纖，無移動部件。

關(guān)鍵詞 聲光可調(diào)；近紅外光譜；薄膜片劑；偏最小二乘法

片劑（tablets）系指藥物與輔料均勻混合后經(jīng)制粒或不經(jīng)制粒壓制而成的片狀或異形 片狀制劑，可供內(nèi)服和外用，在世界各國藥物制劑中片劑占有重要地位，是目前臨床應(yīng)用最 廣泛的劑型之一。片劑創(chuàng)用于 19 世紀(jì) 40 年代，隨著科學(xué)技術(shù)的進步，片劑的生產(chǎn)技術(shù)、機 械設(shè)備和質(zhì)量控制等各方面都有很大的發(fā)展，如流化噴霧制粒、濕法高速制粒、粉末直接壓 片、高速自動控制壓片機、自動程序噴霧快速包衣設(shè)備、薄膜包衣及采用鋁塑熱封包裝和生 產(chǎn)程序聯(lián)動化等設(shè)備以及新型輔料的開發(fā)與利用等，對改善片劑的生產(chǎn)條件、提高片劑的質(zhì) 量和生物利用度等均起到重要作用。

近紅外(NIR)光譜法是近年來發(fā)展迅速的一種綠色分析技術(shù)，并以其獨特的優(yōu)點開始應(yīng) 用于中藥分析,傳統(tǒng)的紅外分光光度技術(shù)采用棱鏡或光柵做色散元件，以這些色散元件為核 心的紅外光譜測量系統(tǒng)，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，設(shè)計和生產(chǎn)成本高，使得分析檢測僅適于實驗室條件下 應(yīng)用。自 20 世紀(jì) 80 年代后期，一種新型的色散元件——聲光可調(diào)濾光器（Acousto-optic tunable filter，簡稱 AOTF）逐漸受到人們的重視。AOTF 是基于各向異性的雙折射晶體的 聲光衍射原理，利用超聲波與特定的晶體作用而產(chǎn)生分光的光電器件。與傳統(tǒng)的基于機械調(diào) 諧分光元件的光譜儀器相比，以 AOTF 作為分光元件的光譜儀具有明顯的優(yōu)越性：它結(jié)構(gòu)簡 單，光學(xué)系統(tǒng)無移動性部件，體積小，集光能力強，最吸引人之處在于它的波長切換快、重 現(xiàn)性好，程序化的波長控制使得這種儀器的應(yīng)用具有更大的靈活性，尤其是外部防塵和內(nèi)置 的溫度、濕度集成控制裝置，大大提高了儀器的環(huán)境適應(yīng)性，加之全固態(tài)集成設(shè)計產(chǎn)生優(yōu)異 的避震性能，使其近年來在工業(yè)在線和現(xiàn)場（室外）分析中得到越來越廣泛的應(yīng)用,最近幾 年，AOTF-近紅外光譜分析儀引進國內(nèi)，已經(jīng)開始應(yīng)用于煙草及化工行業(yè)中 。

由于在生產(chǎn)過程中運行于臨床試驗定量包裝作業(yè)線上的塑料包裝中片劑和膠囊的外形 是相同的，但含有不同數(shù)量的活性成分，很明顯，塑料包裝中藥物的安慰劑和活性成分的準(zhǔn) 確定位是非常重要的，一片塑料包裝中的藥品出錯將使整個臨床試驗發(fā)生偏差，所以近紅外 光譜分析（Near Infrared Spectroscopy, NIR）的簡便快速、無污染以及樣品的非破壞性等特點，在這里就有了很大的應(yīng)用空間，AOTF 技術(shù)與 NIR 的結(jié)合實現(xiàn)了儀器的小型化，使得膠 囊和片劑的在線鑒別成為可能，為快速分類提供依據(jù)。

1．實驗方法

1．1 實驗儀器和材料

儀器：采用配置了自由空間（Free Space TM）測定探頭的 Brimrose 公司 AOTF 近紅外 光譜儀。這種光譜儀可在 1100nm-2300nm 波長范圍以非接觸無光纖方式對片劑掃描。采用 雙光路系統(tǒng)，無需背景糾正，片劑定位在離光學(xué)探頭約 70mm 的聚焦點。

掃描參數(shù)設(shè)置：光譜范圍 1100～2300nm，波長增量 2.0nm，平均次數(shù) 300，測樣方式為漫反射。

1.2 實驗方法

實驗分兩部分，對藍－紅膠囊而言，進行外表相同的安慰劑和活性膠囊的定性判別，看 聚類效果如何，在此基礎(chǔ)上進行區(qū)分白色片劑和與其外表相同的安慰劑，試圖將不同濃度的 活性成分和安慰劑分離出來。

1.3 數(shù)據(jù)處理

1．3．1 藍-紅膠囊

膠囊中既有安慰劑又有活性成分，光斑必須既要穿透 PVC 又要穿透膠囊的膠質(zhì)以掃描 膠囊的成分，這將產(chǎn)生誤差，兩種因素對結(jié)果有幫助：一是只掃描膠囊的紅色透明部分；二 是活性成分為液狀，噴灑在小球載體上，并且集中于藥物的外部。即使如此，通過兩層有機 膜進行鑒定實驗仍然是困難的，只有自由空間（Free Space TM）光譜儀有能力使光束聚焦， 從而使實驗可行。在兩種不同的塑料中掃描膠囊，這樣光譜儀可以彌補不同種類的 PVC 之 間的差異。

采用 PLS 建模才能實施在線鑒定，就是說，采用定量運算法則進行分類，安慰劑的所 有光譜的濃度都標(biāo)記為 0%，而活性膠囊所有光譜的濃度都標(biāo)記為 100%，這是無數(shù)值模型取 得預(yù)測結(jié)果和高 SEP 的典型方式，如果模型將所有活性膠囊的濃度報告為大于 50%，將所 有安慰劑的值報告為低于 50%，那么結(jié)果可認(rèn)定是成功的，手動定點不當(dāng)產(chǎn)生一些奇異點， 這些奇異點從特定數(shù)據(jù)中移除，數(shù)據(jù)處理到 The Unscrambler TM，用于回歸分析。

1．3．2 白色片劑

實驗?zāi)康木褪潜仨殞咨瑒呐c其外表相同的安慰劑中區(qū)別開來，將活性成分從安慰 劑中分離出來時分離可以很好地進行，但在試圖將有 3 種不同濃度的活性成分和安慰劑分離 出來時，會產(chǎn)生一些問題，建立校正集來將活性成分量為 0 mg、0.5mg、1mg 和 2mg 分離開 來，活性成分均勻地分布在片劑中，檢測起來會更困難。一枚片劑重 0.1 克，使得校正集的 活性成分范圍為 0%-2%，基于這些潛在的困難，第一個校正集將只用來區(qū)分 1mg 和 2mg 的 片劑，最長的波長穿透深度最小，可能永遠穿不透 PVC，因此它對校正集產(chǎn)生消極影響， 圖 1 分為 3 個組，右邊的 2 個組是 2mg 片劑的圖，可能是塑料不同導(dǎo)致差別的產(chǎn)生，將長 波區(qū)域移除之后聚類效果會更好。

2．結(jié)果與分析

在藍－紅膠囊的聚類判別中，驗證分析將所有安慰劑的濃度報告為低于 30%，將所有活性成分的濃度報告為大于 70%。采用 Brimrose 預(yù)測程序（Brimrose Prediction Program）進 行的現(xiàn)場測試確認(rèn)了這一驗證分析，使用外形尺寸不同的球載體的樣品時，預(yù)測程序會產(chǎn)生 問題，眾所周知，粒徑影響光譜數(shù)據(jù)，因此建議校正集必須包括所有尺寸大小的載體球，以 適應(yīng)生產(chǎn)線上的各種變化。

在白色片劑的判別分析中，1mg 和 2mg 片劑模型的參數(shù)用于活性成分的全部范圍內(nèi)進 行同比例增加。結(jié)果是失敗的，很顯然，模型在區(qū)別單個片劑的時候出現(xiàn)了問題，不同的預(yù) 處理措施多少改進了模型，但不足以達到全部分離的目的，因此決定建立兩兩校正集模型， 圖 5 是 0.5mg 和 1mg 校正集的得分圖，在其他兩片片劑組中進行的成功分離也可以重復(fù)。 可以斷定，將 0.5mg 和 1mg 片劑進行分離困難的時候，可嘗試采用這一校正集。

這一校正的結(jié)果非常出色，得分圖已經(jīng)將樣品完全分離，區(qū)分兩片片劑容易，但不可能 建立四個片劑的校正集流水線，這一事實表明，片劑間產(chǎn)生一些嚴(yán)重的非線性差別，采用非 線性校正技術(shù)可應(yīng)對這些差別。

3．結(jié)論

本次研究的結(jié)果非常出色，表明 Brimrose 自由空間（Free Space TM）光譜儀可以對片劑 和塑料包裝中的透明膠質(zhì)膠囊進行精確分類。本次實驗中有一些誤差，但是可以糾正，以 PVC 為背景應(yīng)該有助于糾正由不同批次產(chǎn)生的誤差，可以采用兩兩建模的方式應(yīng)對非線性 問題。更長的波長由 PVC 吸收，不攜帶有用的信息，采用具有更低波長范圍（900nm-1700nm， 光線更易穿透）的 Brimrose 自由空間（Free Space TM）光譜儀會更好，因為自由空間（Free SpaceTM）技術(shù)不使用光纖，無移動部件，校正集不會隨時間的發(fā)展而退化，系統(tǒng)與樣品之間沒有接觸，減少了清掃的必要性，也有助于防止校正集的退化。