近紅外光譜分析技術(shù)在藥學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用
相秉仁 李睿 吳擁軍 劉國(guó)林 高守國(guó)
? 摘要 綜述了近紅外光譜分析技術(shù)在藥學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用，包括近紅外光譜法在原料藥的分析、藥物制劑的分析和制藥過(guò)程中的質(zhì)量控制等等。
關(guān)鍵詞 近紅外光譜,藥學(xué),應(yīng)用
中圖號(hào) R 927.2
Applications of Near-Infrared Spectroscopy in Pharmaceutical Analysis
XIANG Bing-Ren LI Rui WU Yong-Jun LIU Guo-Lin GAO Shou-Guo
（China Pharmaceutical University,Nanjing 210009）
ABSTRACT Near-Infrared Spectroscopy technique applied in pharmaceutical analysis is reviewed,including analysis of pharmaceutical raw material and dosage forms,as well as pharmaceutical process monitoring.
KEYWORDS Near-infrared spectroscopy,Pharmaceuticals,Application
近紅外光譜分析技術(shù)自70年代以來(lái)取得了重要進(jìn)展，特別在藥學(xué)領(lǐng)域，已有大量文獻(xiàn)介紹近紅外光譜分析技術(shù)在這些方面的應(yīng)用。
1 原料藥的分析
近紅外光譜法可用于原料藥活性成分的分析。Mark等使用馬氏距離分類技術(shù)，通過(guò)近紅外光譜對(duì)制藥原料進(jìn)行定性鑒別。Shah等則分別用馬氏距離法和SIMCA法這兩種分類方法對(duì)制藥原料的近紅外光譜進(jìn)行分類。另外，原料藥的結(jié)晶狀態(tài)、粒徑和密度在制劑生產(chǎn)和控制主要活性成分的過(guò)程中非常重要，可用近紅外光譜對(duì)原料藥的不同物理性質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)。Dreassi等利用近紅外反射光譜，根據(jù)藥物的不同物理性質(zhì)，對(duì)撲熱息痛、布洛芬等幾種原料藥進(jìn)行了成功的鑒別。
2 藥物制劑的分析
近紅外光譜技術(shù)在藥物制劑的分析方面的應(yīng)用有了很大的發(fā)展。在早期，近紅外光譜法和傳統(tǒng)分析方法一樣，需要用溶劑提取制劑樣品中的待測(cè)成分后進(jìn)行測(cè)定。隨著近紅外分析儀的發(fā)展，計(jì)算機(jī)科學(xué)和化學(xué)計(jì)量學(xué)的進(jìn)步，可以用近紅外光譜法對(duì)制劑樣品進(jìn)行無(wú)損分析。近紅外光譜技術(shù)所具備的這種傳統(tǒng)分析方法無(wú)可比擬的優(yōu)越性，也為實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過(guò)程實(shí)時(shí)在線的質(zhì)量控制提供了新的手段。
2.1 制劑中活性的含量測(cè)定
最早使用近紅外光譜對(duì)片劑藥物進(jìn)行含量測(cè)定的是FDA的Sherken。他用近紅外法測(cè)定一系列的甲丙氨酯標(biāo)準(zhǔn)溶液，建立了計(jì)算甲丙氨酯片含量的校正方程。幾年后，Zappala等繼續(xù)考察了近紅外對(duì)片劑和緩釋膠囊中甲丙氨酯的含量分析，對(duì)Sherken的方法作了改進(jìn)。Allen用近紅外光譜法定量測(cè)定了片劑中的卡立普多、非那西丁和咖啡因。為降低近紅外分析的檢測(cè)限，Corti等嘗試在分析前用氯仿進(jìn)行提取，測(cè)定了口服避孕藥中的炔雌醇和炔諾酮。Chasseur使用近紅外光譜分析了西米替丁顆粒的含量，并用紫外光譜法作對(duì)照，結(jié)果基本一致。Corti等在用近紅外光譜分析膠質(zhì)和粉末基質(zhì)中酮替芬含量時(shí)，考察了校正樣品的濃度范圍對(duì)結(jié)果的影響，并在此基礎(chǔ)上分析了雷尼替丁片的含量。為建立用于藥物制劑的可靠而穩(wěn)定的數(shù)學(xué)模型，Jouan-Rimbaud等考察了多種校正方法后發(fā)現(xiàn)，可以通過(guò)特征選擇改善多元校正。
Jensen等將近紅外光譜用于胺碘酮薄膜包衣片的分析，為消除薄膜包衣可能產(chǎn)生的干擾，在采集近紅外光譜前除去了包衣。而Wang等在第9屆近紅外光譜國(guó)際會(huì)議上的一篇報(bào)告指出，除去包衣并不必要。他們用近紅外發(fā)射光譜透過(guò)厚的膠囊壁，成功地測(cè)定了雷尼替丁膠囊中活性成分的含量。
2.2 藥物制劑的鑒別和分類
Ciurczak等用近紅外光譜對(duì)含三種活性成分的藥物制劑進(jìn)行了分析，分別考察了光譜的減除、光譜的再現(xiàn)和判別分析等數(shù)據(jù)處理方法在制劑的組成成分鑒別和制劑樣品分類中的應(yīng)用。Corti等將馬氏距離用于近紅外光譜的分類，對(duì)10種抗生素制劑進(jìn)行定性區(qū)分，所有待測(cè)樣品都得到了很好的分類。Wu等采用主成分分析和偏最小二乘算法進(jìn)行光譜的特征選擇，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)不同劑量的同種藥物制劑的區(qū)分。Lodder等在1987年提出了基于近紅外反射分析檢測(cè)完整膠囊的方法。為達(dá)到快速、簡(jiǎn)便測(cè)定膠囊的目的，他們?cè)O(shè)計(jì)了一種特殊的反射器，無(wú)需打開(kāi)膠囊劑，即可直接放入反射器進(jìn)行測(cè)定。Lodder等還將近紅外光譜用于對(duì)片劑的直接測(cè)定，使用改進(jìn)的載樣裝置分析阿司匹林片劑，得到了較好的分類結(jié)果。Dempster等開(kāi)發(fā)了一種非侵入式近紅外反射分析法，采用光纖傳感器透過(guò)包裝材料直接測(cè)定樣品，能夠識(shí)別成分相同，但包衣材料不同的片劑。
在國(guó)內(nèi)，任玉林［1］等對(duì)近紅外在藥品無(wú)損分析中的應(yīng)用進(jìn)行了一系列研究。他們應(yīng)用幾種多變量統(tǒng)計(jì)分類技術(shù)，對(duì)磺胺噻唑、美迪康等粉末藥品進(jìn)行了非破壞性分析，成功地鑒別出合格藥、劣藥和假藥。
2.3 水分的測(cè)定
由于水分子在近紅外區(qū)有一些特征性很強(qiáng)的合頻吸收帶，而其它各種分子的倍頻與合頻吸收相對(duì)較弱，這使近紅外光譜能夠較為方便地測(cè)定藥物和其它化學(xué)物質(zhì)中水分的含量。Jones等利用近紅外分析對(duì)凍干劑中的含水量進(jìn)行了測(cè)定。用這種方法每小時(shí)可測(cè)定40個(gè)樣品，并且結(jié)果與Karl Fischer法一致。作者認(rèn)為，近紅外法避免了空氣中水分的干擾，因此與Karl Fischer法相比有其優(yōu)越性。Corti等也將近紅外光譜法應(yīng)用于鹽酸雷尼替丁片中含水量的分析控制。
2.4 片劑的溶出度測(cè)定
Zaunikos等將近紅外光譜法用于卡馬西平片的溶出度測(cè)定。Drennen等繼續(xù)進(jìn)行了這方面的研究，用近紅外法對(duì)溶出度不同的卡馬西平片進(jìn)行了正確分類。
3 制藥過(guò)程中的質(zhì)量控制
制藥過(guò)程控制分析是藥物分析的一個(gè)重要研究?jī)?nèi)容。近紅外光譜分析的最大特點(diǎn)是操作簡(jiǎn)便、快速，可不破壞樣品進(jìn)行原位測(cè)定，可不使用化學(xué)試劑，不必對(duì)樣品進(jìn)行預(yù)處理，可直接對(duì)顆粒狀、固體狀、糊狀、不透明的樣品進(jìn)行分析。這些特點(diǎn)使得近紅外分析技術(shù)特別適宜于在線的過(guò)程控制分析。
3.1 粉末混合過(guò)程控制
Sekulic等使用近紅外光譜對(duì)粉末混合均勻性進(jìn)行在線監(jiān)測(cè)。混合物樣品中含10%苯甲酸鈉、39%微晶纖維素、50%乳糖和1%滑石粉。首先用商品近紅外光譜儀收集樣品的近紅外光譜數(shù)據(jù)，然后用軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。結(jié)果表明，近紅外光譜技術(shù)作為一種對(duì)藥物混合均勻性的“實(shí)時(shí)”的非侵入式分析方法是可行的、有效的。
3.2 包衣過(guò)程監(jiān)控
Kirsch等發(fā)現(xiàn)片劑樣品近紅外光譜的變化與包衣的厚度之間存在相關(guān)性。他們對(duì)近紅外光譜法在片劑的包衣過(guò)程監(jiān)控中的應(yīng)用作了進(jìn)一步的考察。在用乙基纖維素（EC）或羥丙基纖維素（HPMC）進(jìn)行包衣的過(guò)程中，按一定的時(shí)間間隔取樣，測(cè)定片劑樣品的近紅外光譜。采用二階導(dǎo)數(shù)變換和多元散射校正兩種方法對(duì)光譜進(jìn)行處理，然后用主成分分析建立計(jì)算包衣厚度的校正模型。由于近紅外光譜法具有非破壞性，可以進(jìn)一步測(cè)定樣品的溶出度，考察包衣厚度與溶出度的相關(guān)性，從而更好地控制包衣制劑的質(zhì)量。
為控制藥物活性成分的釋放，研究人員正在研究一種以包衣技術(shù)為核心的制劑新工藝，即在緩釋藥物片心外包上一層含有快速釋放藥物的包衣。這需要一種能夠?qū)ν鈱影轮兴幬锘钚猿煞诌M(jìn)行快速、非破壞性的定量分析方法，對(duì)這種高精度要求的包衣過(guò)程進(jìn)行監(jiān)控。Buchanan等選擇了近紅外光譜法，所得結(jié)果與HPLC測(cè)試結(jié)果一致。這表明能夠用近紅外光譜法更加快速有效地對(duì)新的包衣工藝進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。
3.3 片劑生產(chǎn)過(guò)程控制
Dreassi等對(duì)近紅外反射分析在抗生素片劑生產(chǎn)控制中的應(yīng)用進(jìn)行了研究，采用近紅外光譜分析法結(jié)合化學(xué)計(jì)量學(xué)方法對(duì)抗菌素頭孢呋肟酯片劑的生產(chǎn)進(jìn)行全過(guò)程監(jiān)測(cè)。他們用對(duì)原始光譜數(shù)據(jù)的判別分析、對(duì)主成分分析得分的判別分析和聚類分析三種方法分別對(duì)頭孢呋肟酯的原料藥、顆粒、片心和片劑進(jìn)行了鑒別，結(jié)果較好；并用多元線性回歸和偏最小二乘法對(duì)該化合物的含量和含水量進(jìn)行定量分析，也取得了滿意的結(jié)果。
近年來(lái)，隨著儀器、軟件以及樣品處理技術(shù)的發(fā)展，近紅外光譜在藥學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用取得了很大進(jìn)步。使用近紅外光譜技術(shù)對(duì)藥物制劑進(jìn)行快速的非破壞性分析已成為可能，制藥工業(yè)企業(yè)也已開(kāi)始發(fā)展近紅外方法對(duì)藥物生產(chǎn)過(guò)程的各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行監(jiān)控。并且，近紅外光譜技術(shù)已得到藥品質(zhì)量管理部門(mén)如美國(guó)FDA和加拿大衛(wèi)生部（Health Protection Branch）的重視。由此可見(jiàn)，近紅外光譜技術(shù)受到了越來(lái)越多的關(guān)注。隨著近紅外光譜儀技術(shù)的不斷提高和化學(xué)計(jì)量學(xué)的發(fā)展，近紅外光譜技術(shù)在藥學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用將越來(lái)越廣泛。
作者單位：中國(guó)藥科大學(xué)分析計(jì)算中心 南京 210009
參考文獻(xiàn)
1 任玉林，等.計(jì)算機(jī)與應(yīng)用化學(xué)，1998，15(5)
