在線檢測混料機(jī)混料均勻度
一、AOTF 近紅外技術(shù)用于混料分析的優(yōu)勢
目前，NIRS技術(shù)已成功應(yīng)用于谷物、煙草和化工等諸多行業(yè)產(chǎn)品的分析測試中，并成 為當(dāng)前國際上研究的熱門課題。國外應(yīng)用該技術(shù)在西藥成分檢測與質(zhì)量控制方面已相對比較 成熟，2002 年美國 FDA 已把該項(xiàng)技術(shù)作為一種標(biāo)準(zhǔn)的檢測方法。國內(nèi)在近紅外光譜分析 領(lǐng)域也取得了重要進(jìn)展。《中華人民共和國藥典》2005 版已將“近紅外分光光度法指導(dǎo)原 則”列入目錄。近年來，NIRS 技術(shù)已初步顯示出它在制藥分析領(lǐng)域應(yīng)用中的巨大潛力。
AOTF 近紅外憑借其檢測速度快、對樣品不需要預(yù)處理以及儀器全固化設(shè)計(jì)產(chǎn)生的優(yōu)異 抗震性能等優(yōu)勢，使其特別適合于做混料過程的在線檢測。AOTF 近紅外儀器不僅能夠完成 其他近紅外技術(shù)所能夠完成的檢測分析，其他近紅外分析技術(shù)解決不了或技術(shù)存在缺陷的分 析項(xiàng)目，AOTF 近紅外技術(shù)也可以很好的解決。
綜合 AOTF 近紅外技術(shù)的特點(diǎn)，AOTF 近紅外光譜儀特別適合于做混料過程的在線檢 測工作：
? 儀器采用 AOTF 分光系統(tǒng)，分光與切換全部采用光電控制，掃描速度非常快，可以達(dá) 到 16000 波長點(diǎn)/秒（32 次/秒）。對于這樣的分析速度，完全能夠滿足混料實(shí)時(shí)檢測 的需要。
???? AOTF 為全固化分光器件。無移動部件，抗震性能好，光譜儀光學(xué)部件采用全密封設(shè)計(jì)， 不受環(huán)境（如溫度、濕度、粉塵等）影響，儀器在線工作穩(wěn)定。因此，儀器可安裝在混 料機(jī)上，節(jié)省了光纖費(fèi)用，而儀器與計(jì)算機(jī)之間的信號傳輸采用無線傳輸。
???? AOTF 近紅外光譜儀通過藍(lán)寶石視窗對混料機(jī)中的混料均勻度進(jìn)行分析。完美的重力傳感技術(shù)，確保采集光譜的有效性，只有在視窗前有物料時(shí)才會觸發(fā)儀器工作。
? 采用 AOTF做混料均勻度分析，不需要建立數(shù)學(xué)模型，直接通過光譜比對，實(shí)時(shí)顯示混 料均勻度變化趨勢，快捷高效。
? 采用電子信號控制掃描。波長切換快，重現(xiàn)性好，程序化的波長控制，滿足了實(shí)時(shí)快速 檢測的需要。采用雙光路設(shè)計(jì)，參比光路和測樣光路，極大提高儀器的抗干擾能力。因 此，儀器在實(shí)際應(yīng)用中不必掃描背景信息，在儀器內(nèi)部自動完成背景過濾，直接得到就 是比較純正的近紅外有效信號。
AOTF 光譜儀可以選擇任何一個(gè)波長范圍進(jìn)行連續(xù)掃描，可以根據(jù)被測物質(zhì)的有效波段進(jìn)行選取掃描，不僅更合理，而且縮短掃描的時(shí)間，消除干擾信息，使測量的結(jié)果更準(zhǔn)確。
AOTF 近紅外光譜儀采用一體化全密封設(shè)計(jì)，無任何移動部件，保證了儀器在任何環(huán)境下都 能夠長期穩(wěn)定可靠運(yùn)行，測量的數(shù)據(jù)可信度高。另外，儀器外部采用全不銹鋼板防爆設(shè)計(jì)， 堅(jiān)固耐用，適用不同的車間環(huán)境。
AOTF 儀器內(nèi)部構(gòu)造簡單，使穿行于設(shè)備內(nèi)的光徑是簡短的，保證了光程設(shè)計(jì)的最短 化，使光能量的損失減少到最低，保證最大的光學(xué)效能輸出，信噪比非常高，比傅立葉型儀 器高 100 倍。信噪比這個(gè)指標(biāo)對近紅外儀器來說，是個(gè)非常重要的指標(biāo)。如果儀器的信噪 比低，那么在檢測的時(shí)候就不能取得足夠多的有效信號，一些含量很低的物質(zhì)就無法檢測， 比如 ppm 級含量的物質(zhì)；相反，如果儀器的信噪比高，則取得的信號強(qiáng)度就大，AOTF 近 紅外可以檢測到某些 ppm 級含量的物質(zhì)。因此這一點(diǎn)上，AOTF 突破了近紅外不能檢測 ppm 含量物質(zhì)的傳統(tǒng)觀念。
AOTF 近紅外光譜儀用于混料機(jī)的在線檢測不僅能夠做混料均勻度的定性檢測，還可 以通過建立數(shù)學(xué)模型做精度很高的定量分析。由于 AOTF 的信噪比較傅立葉變換技術(shù)高100 倍，因此，AOTF 技術(shù)可以對藥物中痕量物質(zhì)進(jìn)行含量檢測，多次的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明，在液體 狀態(tài)下可以對 ppm 含量的物質(zhì)準(zhǔn)確檢測，在粉末狀態(tài)下，可以有效檢測幾十個(gè) ppm 的含 量。AOTF 近紅外儀器以其優(yōu)異的在線性能，對藥物的混合全過程進(jìn)行檢測，為生產(chǎn)工藝的 提高提供有力的數(shù)據(jù)支持。在世界 500 強(qiáng)的企業(yè)中已經(jīng)應(yīng)用 AOTF 近紅外光譜儀的客戶有 100 多家，如輝瑞、葛蘭素史克等制藥企業(yè)，目前在高端客戶應(yīng)用當(dāng)中是最多的。AOTF 將 分析從實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)移到現(xiàn)場和在線，是近紅外技術(shù)發(fā)展和應(yīng)用的必然趨勢。
二、案例分析
? ? ? 美國 BRIMROSE 公司具有 20 多年 AOTF 近紅外在醫(yī)藥行業(yè)應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)，精心開發(fā) 的 Luminar4030 型號是混料機(jī)專用近紅外儀器，在全球擁有 4000 多臺/套正在使用中，為 客戶創(chuàng)造著豐厚的價(jià)值。如國際上一些知名品牌的制藥公司輝瑞、拜耳、阿斯利康、葛蘭素 史克等均為美國 BRIMROSE 公司的客戶。混料過程是制藥過程中一個(gè)非常重要的環(huán)節(jié)， 對成品藥的藥效有著至關(guān)重要的影響。 Luminar 4030 真正意義上解決了在混合過程中混合均勻度的問題，實(shí)現(xiàn)了混料過程中對混合均勻度的實(shí)時(shí)在線檢測，提高了工作效率，使產(chǎn) 品的質(zhì)量得到了有力的保證。 此外，該儀器還可在實(shí)驗(yàn)室中應(yīng)用，對藥品中的有效成分進(jìn) 行定量分析，同時(shí)還可用來檢測微生物，提高了實(shí)驗(yàn)室分析的工作效率。
以承德頸復(fù)康藥業(yè)集團(tuán)有限公司為例，采用的儀器是 Luminar 4030 近紅外光譜儀。腰 痛寧膠囊是承德頸復(fù)康藥業(yè)的主打產(chǎn)品，它是根據(jù)中醫(yī)藥理論選用馬錢子、乳香、沒藥、全 蝎、僵蠶、甘草等十多位中藥組成，經(jīng)現(xiàn)代中藥學(xué)理論加工制成。諸藥配伍，共奏溫經(jīng)通絡(luò)、 祛風(fēng)散寒、祛濕止痛之功效。
? ? ?? 腰痛寧制劑的混料采用的是常州市震華干燥設(shè)備有限公司生產(chǎn)的EYH-1500A 滾式(二 維)混合機(jī)。該混料機(jī)在以 9 r/min 旋轉(zhuǎn)的同時(shí)，還在以 5 r/min 的速度在搖擺，運(yùn)動軌跡比 較復(fù)雜。在采用 AOTF 近紅外儀器之前，由于不知道混料中的物料的實(shí)際均勻度，普遍都 采用較長的混料時(shí)間，一般都混 5 個(gè)小時(shí)。這主要是因?yàn)榛炝系哪承┙M分是有毒成分，必須混料達(dá)到足夠的均勻，否則是要出事故的。這樣的生產(chǎn)效率（一天 8 個(gè)工作小時(shí)），一 般一天最多混兩罐料，有時(shí)候一罐混不完，第二天再接著混。
? ? ?? 在混料的傳統(tǒng)觀念上，頸復(fù)康的技術(shù)人員普遍認(rèn)為混料的時(shí)間越長，物料的狀態(tài)均勻。 采用了 AOTF近紅外檢測技術(shù)之后，在混料的光譜趨勢圖上分析，一般在混料 20 分鐘至 1 小時(shí)時(shí)，物料基本上已經(jīng)達(dá)到了均勻的狀態(tài)。再往后延長混料時(shí)間，均勻度也不會有太大的波動，甚至有時(shí)候會出現(xiàn)不均勻的情況。這個(gè)分析結(jié)果與混料機(jī)廠家給的理論混料時(shí) 間 20 分鐘是相吻合的。為了慎重期間，我們集中對 10 罐料的混合過程進(jìn)行了取樣分析。 最終，調(diào)整混料工藝時(shí)間為1個(gè)小時(shí)，這樣的調(diào)整大大的提高了混料的工作效率。以前一天 最多混兩罐料，現(xiàn)在一天可以混 5 罐料，甚至 6 罐料，生產(chǎn)效率提高了 4 倍多。
如上圖所示為AOTF近紅外在線檢測的混料均勻度的MBSD趨勢線示意圖，由于 Luminar4030儀器對混料均勻度的判斷是通過光譜比對的方式進(jìn)行的，所以不需要建立數(shù)學(xué) 模型，直接顯示的光譜間的差異，MBSD值越低樣品狀態(tài)越均勻。
三、結(jié)論
? ? ?? 對制藥企業(yè)來說，混料是幾乎每種藥品都會有的一個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)，混料均勻度好壞直接 影響到成品藥的藥效。對混料均勻度的檢測，一般的做法是在認(rèn)為混料均勻的時(shí)刻停機(jī)，然 后在混料罐中物料的不同部位取樣進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)分析，如果其中某種成分的含量值一致的 話，即認(rèn)為混料達(dá)到均勻。由于該做法的時(shí)效性差，所以一般確定混料均勻的時(shí)刻后，以后 就不再做化驗(yàn)分析，以該時(shí)間來進(jìn)行混料。對混料過程的理解僅憑經(jīng)驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)，無法提供精 確有效的信息，無法對藥物在混料過程中產(chǎn)生的質(zhì)量問題進(jìn)行跟蹤。目前的制藥企業(yè)對混料 均勻度沒有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的檢測方法，普遍都是采用延長混料時(shí)間的方法來確保最終混料的均 勻，但這樣做往往是大大降低了生產(chǎn)效率，而最后的混料的均勻度也不能保證。
采用AOTF近紅外光譜儀進(jìn)行混料均勻度檢測，無須建模，快速高效。儀器直接安裝在 混料機(jī)上，儀器隨混料機(jī)一起轉(zhuǎn)動，通過藍(lán)寶石視窗對混料的均勻度進(jìn)行在線實(shí)時(shí)的檢測分 析。分析結(jié)果以MBSD趨勢圖和數(shù)據(jù)表的形式給出，簡明、直觀，對混料過程中的混料均勻 度情況一目了然，大大縮短了混料時(shí)間，提高了混料的效率。
AOTF近紅外光譜儀對混料過程中的物料均勻度情況進(jìn)行分析，驗(yàn)證分析的結(jié)果完全能夠達(dá)到實(shí)際應(yīng)用的要求，具有巨大的應(yīng)用價(jià)值：
（1）采用近紅外儀器對混料的均勻度進(jìn)行非接觸、無損測量，綠色環(huán)保、快速高效。AOTF近紅外儀器抗震性好，能夠隨混料機(jī)一起旋轉(zhuǎn)，在線檢測混料的均勻度。
（2）快速高效，節(jié)省成本，提高產(chǎn)品質(zhì)量。對均勻度的分析是以光譜比對的方式來實(shí) 現(xiàn)的，無須取樣分析，無須建立數(shù)學(xué)模型，速度快，實(shí)時(shí)顯示混料的均勻度變化情況。
（3）實(shí)時(shí)分析，提高工作效率。通過在線觀察近紅外分析的均勻度趨勢線，可以實(shí)時(shí)知道 混料的均勻度情況。一般可提高工作效率4-5倍，而且減少了因人為操作所產(chǎn)生的批次性差異， 保證了產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。
